ADJUVANTI

ADJUVANTI (łacińskie adjuwanty - pomoc, wsparcie) - niespecyficzne stymulatory immunogenezy, substancje różnego pochodzenia i składu.

Adiuwanty mogą mieć właściwości antygenowe (martwe mikroorganizmy lub polisacharydy pochodzenia bakteryjnego) i mogą ich nie posiadać (oleje mineralne, ałun itd.). Wpływ substancji stymulujących adiuwant został odnotowany w 1925 r. Przez Area (G. Ramon), który ustalił aktywację produkcji antytoksyn (patrz) u koni z jednoczesnym wprowadzeniem toksoidów (patrz) z ałunem, chlorkiem wapnia, tapioką, lecytyną, cholesterolem, lanoliną, benzoiną.

Adiuwanty o charakterze nieorganicznym obejmują hydrat tlenku glinu, fosforan glinu, fosforan wapnia, chlorek wapnia, ałun glinowo-potasowy, hydrat tlenku żelaza, węgiel aktywny i inne. Wśród substancji organicznych agar-agar, gliceryna, żelatyna, skrobia, lanolina, lecytyna, substancje pektynowe, protaminy i inne mają działanie adiuwantowe. Bardziej złożone adiuwanty składają się z mieszanin olejów lub lipopolisacharydów z dodatkiem emulgatorów, a także mieszanin lipidów z sorbentami mineralnymi.

Najbardziej dokładnie zbadane i szeroko stosowane w celu zwiększenia działania antygenów w produkcji szczepionek (patrz Szczepionki), tylko niewielka ilość substancji pomocniczych. Jako, że sorbenty w produkcji szczepionek są najczęściej stosowane, tlenek glinu - hydrat - Al (OH)3 i fosforan glinu - AlPO4. Hydrat tlenku glinu jest żelem mineralnym zawierającym 6-22 mg Al (OH)3 w 1 ml, o dobrych właściwościach sorpcyjnych; nieszkodliwy dla ciała. Fosforan glinu jest również silnie zdyspergowany.

W produkcji powiązanych szczepionek stosowanych jako adiuwant zabijano bakterie.

Różnorodne adiuwanty stosuje się w produkcji surowic terapeutycznych (patrz), a zwłaszcza w badaniach eksperymentalnych immunologii. Jednocześnie często stosuje się bardziej reaktywne preparaty (1% roztwór ałunu glinowo-potasowego, lanolina, cholesterol, emulsje woda-olej, adiuwant Freunda). Kompletny adiuwant Freunda zawiera BCG lub lipopolisacharydy pochodzące z Mycobacterium tuberculosis, złożone kwasy tłuszczowe (pochodne lanoliny), oleje i emulgatory (Arlacel A lub Tvpn-80). Adiuwant Freunda, pozbawiony frakcji Mycobacterium tuberculosis, jest nazywany niekompletnym. Jest silnym stymulatorem immunogenezy, ale nie jest stosowany w szczepieniach profilaktycznych ze względu na jego toksyczność i działanie alergizujące. Zastosowanie adiuwanta Freunda przyczynia się do indukcji nadwrażliwości typu opóźnionego i rozwoju procesów autoimmunologicznych (patrz Autoantygeny, Autoprzeciwciała).

Endotoksyny bakteryjne, kwasy nukleinowe i ich produkty rozkładu, syntetyczne nukleotydy i polianiony mają wyraźny efekt adiuwantowy.

Mechanizm stymulującego działania adiuwantów na organizm nie jest w pełni zrozumiały. Wzmocnienie efektu antygenowego zależy przede wszystkim od rozwoju w ciele procesu zapalnego i stymulacji aktywności proliferacyjnej i fagocytarnej układu siateczkowo-śródbłonkowego, zwiększenia odpowiedzi komórek plazmatycznych i uogólnienia procesu immunologicznego narządów limfatycznych oraz gwałtownego wzrostu syntezy białek całkowitych. Opóźniona resorpcja antygenu z depotu wraz ze spowolnieniem niszczenia antygenu i jego dyskretnym działaniem na tkankę limfoidalną również odgrywa prawdopodobnie rolę.

Adiuwanty są szeroko stosowane jako stymulatory immunogenezy, gdy specyficzne antygeny są wprowadzane do organizmu ludzi i zwierząt. Te ostatnie obejmują toksoidy tlenku glinu zaadsorbowane na hydracie glinu, kompletne antygeny i szczepionki przeciwwirusowe (przeciw kleszczowemu zapaleniu mózgu, grypie), jak również związane z nimi leki, na przykład zaadsorbowaną szczepionkę przeciwko krztuścowi i błonicy-tężcowi (DTP). Zazwyczaj oczyszczone antygeny są sorbowane w określonym stosunku na standardowej zawiesinie wodorotlenku glinu, testowane na immunogenność i reaktogenność, a także biorą pod uwagę wiele stałych fizykochemicznych: pH, zawartość sorbentu i tak dalej. (patrz Szczepionki, szczepienia).

W latach 60. próbowali stosować w praktyce medycznej szczepionki z adiuwantami z olejów mineralnych. Testy wykazały, że szczepionki te są bardziej immunogenne niż niezabsorbowane, powodując tworzenie szerszego spektrum przeciwciał. Jednakże, gdy były stosowane w miejscu wstrzyknięcia, czasami powstawały ziarniniaki, co było powodem ich zaprzestania.

W celu przygotowania wysoce aktywnych surowic od zwierząt, jak również w celu uzyskania nadwrażliwości typu opóźnionego, oprócz kompletnego i niekompletnego adiuwanta Freunda, z powodzeniem stosuje się proste i podwójne emulsje woda-olej emulgowane z roztworem antygenu w celu uzyskania stabilnej emulsji. Podwójne emulsje otrzymuje się przez dalszą emulgację z równą objętością 2% roztworu Tween-80, zwykle na mechanicznym emulgatorze.

W farmakologii adiuwanty są substancjami, które wzmacniają lub przedłużają działanie leków.

Choroba adiuwantowa

Choroba adiuwantowa jest chorobą u zwierząt spowodowaną wprowadzeniem adiuwanta Freunda i charakteryzuje się kompleksem zmian zapalnych z przewagą składnika proliferacyjnego, zlokalizowanych głównie w stawach i tkance okołostawowej. Choroba ta ma podobieństwa z chorobami ludzkimi, takimi jak reumatoidalne zapalenie stawów, rumień guzowaty i jest stosowana jako model eksperymentalny do ich badania.

„Zapalenie stawów adjuwantowych” zostało po raz pierwszy opisane przez Pearsona (C. M. Pearson, 1956) u szczurów w postaci ostrego zapalenia stawów ogona, stopy i kostki z późniejszym rozwojem zapalenia okostnej i egzostozy. Ustalono, że zmiany zapalne rozwijają się nie tylko w stawach, ale także w skórze, ośrodkowym układzie nerwowym, płucach, oczach, wątrobie, nerkach, drogach moczowych i wielu innych narządach. Dlatego w 1961 r. Zaproponowano termin „choroba adiuwantowa”, który bardziej pasuje do istoty zmiany.

Chorobę adiuwantową najlepiej rozmnażać u szczurów różnych linii obu płci. Ustalono związek między ciężkością choroby a liniową przynależnością szczurów.

Adiuwanty przygotowuje się według klasycznej receptury (olej mineralny, lanolina, woda, w 1 ml, który zawiera 3 ml mycobacterium tuberculosis, zabitej przez ciepło), i w różnych odmianach. Odmiany dotyczą składu emulgatora, zastąpienia mycobacterium tuberculosis indywidualnymi frakcjami lub innymi bakteriami. Najskuteczniejszym sposobem odtworzenia choroby adiuwantowej jest pojedyncze wstrzyknięcie adiuwantu do poduszek tylnej lub wszystkich czterech łap zwierzęcia w dawce 0,05–0,1 ml.

Uszkodzenie stawów. Pierwsze objawy zapalenia stawów i otaczających tkanek pojawiają się 10–16 dni po podaniu adiuwantu. Stawy puchną, wysięk pojawia się w jamie stawów i rozwija się zapalenie okostnej. Zapalenie stawów ma charakter migracyjny i występuje u szczurów w 70-100% przypadków. Dotyczy to przede wszystkim stawów nadgarstkowo-śródręcznych, międzypalcowych, śródręczno-paliczkowych i ramiennych kończyn przednich, a także stępowo-śródstopia. krezki, śródręcza i staw biodrowy na tylnych kończynach szczurów.

Ciężkie postacie zapalenia stawów mają tendencję do długotrwałego przebiegu, zniszczenia powierzchni chrząstki stawów, rozwoju tkanki łącznej, stwardnienia i zwężenia stawów. W pierwszych dniach zapalenia stawów stwierdzono histologicznie obrzęk okołostawowej tkanki łącznej i błony maziowej, ich naciekanie komórkami jednojądrzastymi (monocyty, limfocyty, histiocyty), proliferację fibroblastów.

Po 3-4 tygodniach limfocyty przeważają wśród komórek naciekających, procesy proliferacyjne są wzmocnione, a przerost osteoblastów zwiększa się w tkance kostnej stawów. U większości zwierząt zapalenie stawów kończy się powrotem do zdrowia, przywracając ruchomość stawów.

Zmiany skórne Po rozwoju zapalenia stawów u szczurów mogą pojawić się obszary łysienia i wysypka w postaci grudek i guzków. Histologicznie, w obszarze małych guzków, wykrywa się peroidalne żylne nacieki jednojądrzaste, głównie z histiocytów i limfocytów, i bardziej rozproszoną hiperplazję histiocytów bez wyraźnej lokalizacji okołonerkowej. W dużych węzłach - masywny naciek komórkowy z izolowanymi ogniskami martwicy zawierającymi materiał podobny do fibryny. Po 1-1,5 miesiąca rozwijają się późne zmiany skórne w postaci łysienia, łuszczenia, pęknięć trwających do 3-4 miesięcy.

Uszkodzenia śledziony i węzłów chłonnych. W śledzionie wykrywa się hiperplazję elementów komórkowych, tworzenie ośrodków światła w pęcherzykach limfatycznych. Charakteryzuje się hiperplazją węzłów chłonnych, wzrostem lekkich ośrodków reaktywności (reprodukcji) w pęcherzykach, proliferacją komórek plazmatycznych w papkowatych sznurkach.

Uszkodzenia ośrodkowego układu nerwowego są podobne do tych, które występują przy wprowadzaniu adiuwantów z homogenatem tkanki rdzenia kręgowego i towarzyszy im rozwój eksperymentalnego alergicznego zapalenia mózgu i rdzenia. Jednak wprowadzenie jednego adiuwantu nie daje demielinizacji.

Zmiany oczne w postaci zapalenia spojówek, zapalenia nadtwardówki, zapalenia błony naczyniowej oka, zapalenia tęczówki występują po rozwoju zapalenia stawów u niewielkiej części zwierząt i zwykle trwają od 2 do 14 dni. W łagodnych przypadkach wszystkie zjawiska mijają. W ciężkich przypadkach w przedniej komorze oka dochodzi do nagromadzenia wysięku włóknistego, rozwoju tylnych zrostów i zaniku tęczówki, tworzenia się osadu na wewnętrznej stronie rogówki i jej zmętnienia.

Uszkodzenie przewodu pokarmowego. Ciężka biegunka występuje w około 20% przypadków. Trwa od kilku dni do dwóch tygodni.

Uszkodzenie wątroby. Histologicznie wykryta proliferacja komórek układu siateczkowo-śródbłonkowego, tworzenie nacieków komórkowych.

Uszkodzenia nerek i dróg moczowych. Opracowywane są różne rodzaje jadeitu.

Uszkodzenia narządów i układów u różnych gatunków zwierząt, jak również różnych narządów w obrębie tego samego gatunku zwierząt, są na ogół tego samego typu, chociaż istnieją różnice gatunkowe i narządowe. Na przykład, w wątrobie, śledzionie i płucach myszy, świnek morskich i chomików, proliferacja elementów układu siateczkowo-śródbłonkowego jest dobrze widoczna, ale nie występuje w sercu i nerkach tych zwierząt. Amyloidozę wątroby, nerek i śledziony obserwuje się u myszy, ale nieobecna u świnek morskich i chomików.

Patogeneza

Istnieją dwie teorie patogenezy choroby adiuwantowej.

1. Teoria zakaźna sugeruje aktywację endogennej infekcji (na przykład u szczurów, aktywacja drobnoustrojów z rodziny Mycoplasmataceae, często spotykanych u praktycznie zdrowych zwierząt). Teoria ta nie została potwierdzona, ponieważ posiewy krwi, tkanki stawowe i tkanki z miejsca wstrzyknięcia adiuwanta, płyn z komór oka były sterylne, a podawanie dużych dawek różnych antybiotyków nie hamowało rozwoju choroby.

2. Teoria autoalergiczna obejmuje udział mechanizmów immunologicznych. Następujące fakty potwierdzają tę teorię: a) okres ukryty w chorobie adiuwantowej jest taki sam, jak w rozwoju innych eksperymentalnych procesów autoalergicznych, gdy stymulator jest ponownie zaszczepiony, zmniejsza się; b) rozwój choroby jest hamowany przez efekty, które hamują reaktywność immunologiczną - przez napromieniowanie promieniami rentgenowskimi w dawce 600 r, przez wprowadzenie środków immunosupresyjnych, w szczególności 6-merkaptopuryny i dużych dawek glukokortykoidów, przez wcześniejszą (4–12 tygodni) tymektomię, przez wprowadzenie surowicy anty-limfocytowej; c) reprodukcja choroby adiuwantowej jest niemożliwa u noworodków i młodych szczurów, ponieważ mechanizmy reaktywności immunologicznej nie są jeszcze rozwinięte lub dopiero się tworzą; d) charakter autoalergicznych mechanizmów rozwoju choroby wskazuje na ich stosunek do reakcji typu opóźnionego, co potwierdza możliwość biernego przeniesienia choroby adiuwantowej z zawieszeniem komórek limfoidalnych i niemożność przeniesienia surowicy, a także histologiczny wzorzec zmian tkankowych charakterystyczny dla reakcji typu opóźnionego, hamowanie reakcji migracji makrofagów, brak redukcji miana dopełniacza podczas ostrego okresu choroby; e) możliwe jest odtworzenie zjawiska tolerancji immunologicznej (patrz Tolerancja immunologiczna), to znaczy tłumienie rozwoju choroby adiuwantowej u zwierząt, które otrzymały Mycobacterium tuberculosis po urodzeniu.


Bibliografia: Vorobyov A.A. i Vasilyev N.N. Adjuvants, M., 1969, bibliogr.; Gurvich, A.A. i wsp. Endotoksyny jako niespecyficzne biostymulatory produkcji przeciwciał, Vesti. AMS ZSRR, L »8, s. 50, 1964; Zdrodovsky PF Problemy infekcji, odporności i alergii, s. 192, M., 1969; Cabot E. i Meyer M. Eksperymentalna immunochemia, trans. z angielskiego, z. 316 i in., M., 1968; Ramon G. Czterdzieści lat badań, przeł. z francuskiego, str. 235, M., 1962; Nauczyciel I. Ya i Hasman E. L. O mechanizmie działania adiuwantowego niespecyficznych stymulatorów przeciwciał, Vestn. AMS ZSRR, № 3, s. 23, 1964, bibliogr.; Chase M. W. Produkcja surowicy odpornościowej w książce: Metody w immunol. a. immunochem., wyd. przez C. A. Williams a. M. W. Chase, v. 1, str. 197, N. Y. - L., 1967; Freund J. Sposób działania adiuwantów immunologicznych, Advanc. Bulwa. Res., V. 7, str. 130, 1956; Herbert W. Metody otrzymywania wody w oleju immunol., wyd. przez D. M. Weir, str. 1207, Oxford - Edynburg, 1967, bibliogr.; Międzynarodowe sympozjum na temat adiuwantów odporności, wyd. R. H. Regamey a. o., Basel - N. Y., 1967; Merritt K. a. Johnson A. G. Badania nad adiuwantowym działaniem endotoksyn bakteryjnych w tworzeniu przeciwciał, J. Immunol., V. 94, str. 416, 1965, bibliogr.; Schmidtke J. R. a. Jest to kwestia niepokojąca dla polinukleoti-des, ibid., V. 106, str. 1191, 1971, bibliogr.

Choroba adiuwantowa - Kanchurin A. Kh., Askerov M. A. i Lazko I. Ye. Adjuvant Disease, Pat. fiziol. i eksperyment. ter., t. 13, №2, str. 78, 1969, bibliogr.; Amkraut A. A., Solon G. F. a. Kraemer H.C. Stres, wczesne doświadczenie i arthrits indukowane adiuwantem u szczura, Psychosom. Med., V. 33, str. 203, 1971; Bonhomme F. a. o. Artrogeniczność niezmienionych i acetylowanych ścian komórkowych mykobakterii, Int. Arch. Alergia, v. 36, str. 317, 1969; Carter R. L., Jamison D. G. a. Vollum R. L. Zmiany histologiczne u myszy przez kompletny adiuwant Freunda, J. Path. Bact., V. 97, str. 503, 1969; Laufer A., ​​Tal C. a. Behar A.J. J. exp. Path., V. 40, str. 1, 1959; Pearson, C.M. Rozwój zapalenia stawów, zapalenia okołostawowego i zapalenia okostnej u szczurów, adiuwantów, Proc. Natl. Soc. exp. Biol. (N. Y.), v. 91, str. 95, 1956; Pearson C.M. To było badanie adjuwantu mykobakteryjnego, Amer. J. Path., V. 42, str. 73, 1963; Pearson C.M., Waksman V.N. Sharp J. T. Badania zapalenia stawów i innych zmian wywołanych przez adiuwant prątków, J. exp. Med., V. 113, str. 485, 1961, bibliogr.; Rosenthale M.E. Badanie porównawcze szczurów Lewisa i Sprague Dawleya w adiuwantowym zapaleniu stawów. Arch. int. Pharmacodyn., V. 188, str. 14, 1970, bibliogr.; Steiner J. W., Langer B. a. Adiuwant Freunda i jego frakcje. Arch. Path., V. 70, str. 424, 1960, bibliogr.; Waksman B. H. a. Bullington S.J. Badania nad zapaleniem stawów i innymi zmianami wywołanymi przez adiuwant mykobakteryjny, Arch. Oft., V. 64, str. 751, 1960, bibliogr.; Waksman B. H. a. Wennersten C. Komórki limfatyczne uwrażliwionych dawców, Int. Arch. Alergia, v. 23, str. 129, 1963.

I. N. Kokorin; V. I. Pytsky (choroba adiuwantowa).

MED24INfO

V.A. Sergeev, E.A. Nepoklonov, T.I. Aliper, wirusy i szczepionki wirusowe, 2007

Mechanizm działania adiuwantów

Nacisk na działanie adiuwantowe był traktowany inaczej. Niektórzy autorzy dawali pierwszeństwo działaniu adiuwantu bezpośrednio na organizm, inni widzieli przyczynę, głównie w zmianie samego antygenu, inni dostrzegali rolę obu czynników, których względne znaczenie zależało od struktury antygenu, natury adiuwanta i immunoreaktywności gatunkowej organizmu. Zrozumienie dwuznaczności działania adiuwantów pojawiło się stosunkowo niedawno dzięki zrozumieniu supramolekularnej organizacji i prezentacji antygenów [1092, 1093]. Koncepcja użyta do wyjaśnienia różnicy między intensywną i mniej intensywną immunogennością polega na różnym wspomaganiu cząsteczek. Stwierdzono, że immunogen zawiera część antygenową (epitop) i część adiuwantową. Innymi słowy, immunogen jest skuteczny, jeśli jego własna adiuwant zwiększa odpowiedź immunologiczną.

W cząsteczce białka może modyfikować ładunek elektryczny epitopu lub jego konformację, czyniąc go bardziej antygenowym. Istnieje powód, by sądzić, że adiuwant odpowiedniej części antygenu jest proporcjonalny do jego masy cząsteczkowej.
Zgodnie z wcześniej istniejącymi pomysłami, efektem adiuwantów było głównie zatrzymanie antygenu w miejscu podania, przy czym kolejne uwalnianie antygenu prowadziło do wtórnej odpowiedzi immunologicznej po pierwotnej stymulacji spowodowanej wcześniej uwolnioną częścią antygenu. Mechanizm działania adiuwantowego okazał się jednak bardziej złożony i pod wieloma względami pozostaje niejasny [36]. Wczesne pomysły na działanie adiuwantów wyłącznie jako mechaniczne „antygeny depot” w miejscach wstrzyknięcia zostały zastąpione nowymi pomysłami, które uzasadniają próby stymulowania systemu rozpoznawania i odpowiedzi na obce antygeny [150].
Działanie adiuwantów przeprowadza się na kilka sposobów, w zależności od części układu odpornościowego, do którego jest skierowany. Zatem sorbenty mineralne i emulsje olejowe sprzyjają lepszej absorpcji antygenów przez makrofagi. Inne adiuwanty zwiększają proliferację komórek immunokompetentnych lub wydzielanie czynników aktywujących, a jeszcze inne aktywują różnicowanie komórek immunokompetentnych (promują pojawienie się komórek cytotoksycznych). Główne poglądy na temat mechanizmu działania adiuwantów omówiono szczegółowo w wielu artykułach [21, 36].
Mechanizm zwiększania odpowiedzi immunologicznej poprzez wprowadzenie sorbowanego lub zemulgowanego antygenu polega głównie na jego korpuskularyzacji. W tej formie jest skutecznie wychwytywany przez makrofagi i stymuluje tworzenie czynnika, który aktywuje limfocyty [116]. Na przykład, każdy z testowanych adiuwantów stosowanych w połączeniu ze składnikiem strukturalnym silnego lub słabego immunogenu powodował bardziej wyraźną i przedłużoną proliferację limfocytów i tkanki limfoidalnej niż immunogen bez adiuwanta. Cząstki emulsji są przenoszone z miejsca wstrzyknięcia do drenujących węzłów chłonnych, a następnie do bardziej odległych części układu limfatycznego. Procesy ziarniniakowe rozwijają się w miejscu wstrzyknięcia i w drenujących węzłach chłonnych [21].
Wiadomo, że jeśli substancja jest łatwo rozpuszczalna i nie fagocytuje, to powoduje tolerancję [116], a po podaniu z adiuwantem sprzyja tworzeniu się przeciwciał. Fakt, że wszystkie adiuwanty pokonują tolerancję i zwiększają odporność, świadczy o tym, że efekt ten wynika z optymalizacji kontaktu między antygenem a komórkami immunokompetentnymi.
Należy zauważyć, że im wyższa organizacja strukturalna prezentowanych antygenów, tym wyższy efekt immunologiczny.
Równowaga odpowiedzi komórkowych i humoralnych może również zależeć od rodzaju adiuwanta. Freund [685] odkrył, że stosowanie antygenów białkowych z niekompletnym adiuwantem powoduje tworzenie przeciwciał, podczas gdy podawanie z pełnym adiuwantem powoduje odporność komórkową. Z niektórymi infekcjami
wystarczy wywołać komórki pamięci i tworzenie przeciwciał, dla innych nie wystarczy. Krążące przeciwciała, głównie IgG, tworzą skuteczną ochronę przed pewnymi grupami wirusów, takimi jak pikorna, arbo i adenowirusy. Podczas gdy przeciw wirusom opryszczki ochrona jest zapewniana przez odporność komórkową. Tak więc, dla każdej szczepionki, konieczne jest wybranie adiuwanta zgodnie z potrzebą zaangażowania pewnych części układu odpornościowego.
Obecnie istnieją typy komórek, które są pierwotne i wtórne zaangażowane w działanie adiuwantowe. Podstawowymi komórkami docelowymi są makrofagi, drugie zaangażowane limfocyty. Dane gromadzą się potwierdzając, że głównym mediatorem indukowanym przez adiuwant i wydzielanym przez makrofagi jest interleukina-1. Na rzecz udziału limfocytów T w działaniu adiuwantowym obserwowano, że adiuwanty z reguły wzmacniają odpowiedź immunologiczną na antygeny zależne od grasicy. Uważa się jednak, że adiuwanty mają złożony efekt obejmujący wiele różnych komórek w procesie. Należą do nich najważniejsze komórki prezentujące antygen (makrofagi, komórki Langerhansa, komórki dendrytyczne), liczne warianty regulatorowych komórek T (pomocnicy, supresory), efektor (komórki plazmatyczne, komórki NK), komórki zapalne (bazofile polimorfojądrowe, eozynofile). Pod działaniem różnych adiuwantów, a także różnych metod podawania, każdy typ komórki może zachowywać się inaczej (proliferować, różnicować, zmieniać receptory komórkowe itp.). Różne adiuwanty mogą wpływać na indukcję i regulację syntezy różnych klas przeciwciał, tworzenie komórek B pamięci i rozwój odporności komórkowej. Ta złożona interakcja komórek immunokompetentnych z adiuwantami podlega częściowej lub pełnej kontroli genetycznej organizmu. Wyjaśnienie mechanizmu odpowiedzi immunologicznej jest utrudnione przez złożoność i niejednorodność struktury antygenów i adiuwantów. Nawet przy zastosowaniu takich prostych adiuwantów jak dipeptyd muramylowy znaleziono wieloskładnikowe warianty odpowiedzi immunologicznej. Wszystko to świadczy o niezwykle trudnej wskazówce tajemnic odpowiedzi immunologicznej, dlatego prawdopodobnie stosowanie adiuwantów przez długi czas będzie w dużej mierze empiryczne.
Najczęściej stosowane adiuwanty [1078]:

  • wodorotlenek glinu lub fosforan;
  • produkty mykobakteryjne, w tym muramyldipeptyd i jego pochodne, saponiny, w tym kompleksy quil-A i immunostymulujące ISCOM’bi;
  • skwalen / skwalen ze środkiem emulgującym (arlasel A);
  • inne emulsje wodno-olejowe, w tym emulsje z olejami mineralnymi;
  • liposomy wielowarstwowe;
  • powoli ulegające biodegradacji kapsułki;
  • polimery blokowe;
  • SAF-1: blok polimerowy + skwalen + tween-80 + dipeptyd muramylowy;
  • Lipopolisacharydy, Bordetella pertussis, Corynebacterium parvum IMREG-1, limfokiny.

Adiuwanty soli mineralnych
Jako adiuwanty sole glinu (wodorotlenek glinu, fosforan glinu, ałun glinowo-potasowy) są najczęściej stosowane w medycynie i weterynarii. Najczęściej stosowany antygen miesza się z wstępnie uformowanymi żelami A1 (OH) 3 lub A1 P04. Antygen jest adsorbowany na nich poprzez oddziaływanie jonowe, dlatego szczepionki przygotowane z takimi tradycyjnymi adiuwantami są nazywane adsorbowanymi lub sorbowanymi. Były umiarkowanie skuteczne i bezpieczne, dlatego są preferowane w praktyce medycznej. Jednak takie szczepionki czasami powodują sterylne, trwałe guzki, zwłaszcza w przypadku szybkiego wstrzyknięcia [116]. Sole glinu stymulują syntezę przeciwciał w regionalnych węzłach chłonnych i powodują akumulację komórek plazmatycznych w miejscach ziarniniaków po szczepieniu. Wiele sorbowanych szczepionek ma wystarczającą antygenowość u ludzi podczas pierwotnej immunizacji. Przy wielokrotnej (przypominającej) immunizacji odnotowano nieznaczne różnice między szczepionkami natywnymi i adiuwantowymi w czasie wystąpienia, siły i czasu trwania wtórnej odpowiedzi immunologicznej. Obecnie w praktyce medycznej i weterynaryjnej większość szczepionek przeciwwirusowych zawiera wodzian tlenku glinu. Uodporniając ludzi, stosuje się tylko GOA. Jest to stosunkowo słaby, ale bezpieczny adiuwant. Właściwości adiuwantów mają dużą liczbę innych adsorbentów (lateks, bentonit, akrylan, polielektrolity itp.), Ale nie znalazły szerokiego zastosowania.
Adiuwanty olejowe (emulsje)
Ostatnio wprowadzono nowy rodzaj adiuwanta przygotowanego na bazie olejów mineralnych i niemineralnych oraz ich mieszanin. Gdy stosuje się taki adiuwant, wstępnie rozpuszczony lub zawieszony w wodzie antygen jest bardzo drobno rozproszony w oleju, w wyniku czego powstaje emulsja woda w oleju, to znaczy kropelki wody z antygenem znajdują się w fazie olejowej. Jeśli taka emulsja jest emulgowana w wodzie zawierającej hydrofilowy emulgator, na przykład, tween-80, wówczas otrzymana zostanie emulsja woda-olej-woda. W tym przypadku oddzielne kropelki „wody w oleju” będą w fazie wodnej. Jako rozwiązanie problemu lepkości zaproponowano emulsje woda-olej-woda, co daje się odczuć w przypadku wytwarzania emulsji typu woda w oleju.
Freund [685] jako pierwszy zauważył znaczny wzrost syntezy przeciwciał po immunizacji zemulgowanymi antygenami. Adiuwanty oleju mineralnego Freunda są emulsją adiuwanta wodnego w oleju mineralnym o niskim ciężarze właściwym i lepkości. Jako składniki klasycznego niekompletnego adiuwanta stosuje się oleje mineralne (na przykład
„Markol”), w którym rozpuszczają się do 10% (objętość / objętość) lipofilowego emulgatora - monooleinianu mannidu (na przykład „arlacel A” lub „Montanide”). Składniki te emulguje się wodnym roztworem antygenu w stosunku oleju i wody około 70:30 do 50:50. W celu zmniejszenia toksyczności zaproponowano inne układy emulgujące, w tym zawierające Markol 52 z dodatkiem Spana 85 jako lipofilowego emulgatora i Tween-85 jako hydrofilowego emulgatora. Oprócz toksyczności, znaczną wadą emulgowanych adiuwantów jest wysoka lepkość i brak stabilności. Te wady zostały przezwyciężone przez wprowadzenie Tween 80 do preparatu hydrofilowego emulgatora, w ilości 1–5% (obj./obj.) Dodanej do roztworu antygenu. Emulgator zwiększa dyspersję kropelek wody szczepionki w fazie olejowej i zapewnia stabilność emulsji [21]. W przeciwnym razie kropelki fazy wodnej zostaną połączone i oddzielone od oleju [44]. Kompletny adiuwant Freunda różni się od niekompletnego, czyli prostej emulsji wodno-olejowej tym, że zawiera martwe komórki prątków. Poprzez stymulację tworzenia przeciwciał kompletny adiuwant Freunda jest niezrównany. Jednak ze względu na ostry ból, powstawanie ropni, gorączkę, możliwość uszkodzenia narządów, jest on używany tylko do celów eksperymentalnych w celu immunizacji zwierząt laboratoryjnych, ale nie do szczepienia ludzi i zwierząt. Mechanizm działania adiuwantów olejowych prawdopodobnie nie różni się zbytnio od mechanizmu działania sorbentów mineralnych, to znaczy działanie adiuwantowe emulsji olejowych można przypisać głównie powolnemu uwalnianiu antygenu [21]. Aby wzmocnić odpowiedź immunologiczną, antygen musi znajdować się wewnątrz kropelek wody rozproszonych w fazie lipidowej. Emulsje typu woda w oleju uwalniają antygen przez dłuższy czas niż sorbowane szczepionki, co może częściowo wyjaśniać silniejszą stymulację immunologiczną po pierwszej dawce leku. Pełny mechanizm wpływu adiuwantów olejowych na układ odpornościowy organizmu nie jest wystarczająco jasny. Szczepionka przeciwko złośliwej gorączce bydła z niekompletnym adiuwantem Freunda nie zapewniała ochrony przed eksperymentalnym i naturalnym zakażeniem, pomimo indukcji przeciwciał HV w wysokim mianie. Z tych i innych danych wynika, że ​​przy tej infekcji kluczową rolę odgrywają komórkowe czynniki odporności, praktycznie nie stymulowane przez ten adiuwant.
Po podaniu zwierzęcej emulsji antygen-adiuwant, w miejscu wstrzyknięcia powstaje ziarniniak, stymulujący aktywność makrofagów i limfocytów. Ze względu na długotrwałe zachowanie takich ziarniniaków, takie adiuwanty są przeciwwskazane u ludzi [96].
Powszechne stosowanie niektórych szczepionek adiuwantowych zawierających Arlasel A zostało przerwane z powodu wykrycia rakotwórczego substratu adiuwantowego.
U zwierząt emulsję olej w wodzie zazwyczaj wstrzykuje się domięśniowo. Olej mineralny nie jest metabolizowany, dlatego emulsja spada
w nich antygen jest przechowywany w miejscu podawania przez długi czas. Po rozpadzie emulsji w wyniku rozszczepienia emulgatora, antygen jest powoli uwalniany z tych kropli. Biorąc pod uwagę wady olejów mineralnych, podjęto próby wykorzystania olejów roślinnych i zwierzęcych, które są w pełni metabolizowane w organizmie. W celu przezwyciężenia niedoborów mineralnych adiuwantów zastosowano adiuwanty na bazie oleju roślinnego. Adiuwant oparty na wysoko oczyszczonym oleju arachidowym z użyciem glicerolu i lecytyny jako emulgatora okazał się stosunkowo niereaktywny i dość skuteczny w szczepionkach dla zwierząt. Istnieją doniesienia o obiecującym przygotowaniu podwójnych emulsji (woda-olej-woda) wytworzonych przez ponowne emulgowanie prostych emulsji (woda w oleju) w roztworach detergentu tween-80. W porównaniu z prostą emulsją, podwójna emulsja, która ma także antygenowość, jest mniej lepka i bardziej stabilna; powoduje mniej wyraźne zmiany proliferacyjne w miejscu wstrzyknięcia. Antygen zaadsorbowany na A1 (OH) 3 można również emulgować w oleju [116].
Szczepienie osób z inaktywowaną szczepionką przeciw grypie i polio niekompletnym adiuwantem Freunda potwierdziło ich skuteczność [1361]. Podobne adiuwanty stosowano z powodzeniem w celu zwiększenia immunogenności szczepionek wirusowych przeciwko pryszczycy, paragrypy-3, chorobie Aujeszky'ego, nosówce psów, zakaźnemu zapaleniu wątroby u psów, chorobie Gumboro, chorobie Newcastle [44, 1041], grypie końskiej, biegunce rotawirusowej i innym chorobom. Takie szczepionki powodują wyraźną i długotrwałą odpowiedź immunologiczną. Z tego powodu skuteczność szczepień znacznie wzrasta, a liczba corocznych szczepień jest zmniejszona.
Istnieją jednak pojedyncze doniesienia wskazujące na większą skuteczność sorbowanych szczepionek. Zatem immunizacja małp oczyszczonym antygenem glikoproteinowym (gp 350/220) wirusa Epsteina-Barra, zaabsorbowanym na GOA, chroniła je przed zakażeniem doświadczalnym, podczas gdy lek z adiuwantem Freunda nie chronił [638].
Główną wadą emulsji typu woda w oleju jest wysoka reaktogenność i niestabilność emulsji. Szczepionkę wodno-olejową o niskiej lepkości można otrzymać przez dodanie emulgatora detergentowego do ośrodka dyspersyjnego [44, 116]. Aby zmaksymalizować immunogenność szczepionek z olejowym adiuwantem, konieczne jest, aby wodne antygeny były w fazie rozproszonej. Jakość zemulgowanych szczepionek zależy od wielkości cząstek zdyspergowanej fazy. Jeśli ich średnica jest większa niż 5 mikronów, uzyskuje się grubą emulsję o średnicy cząstek mniejszej niż 1 mikron - cienki.
Lepkość szczepionek emulsyjnych można znacznie zmniejszyć przez dodanie emulgatorów, takich jak tween-80 i tween-40, ale mają one niekorzystny wpływ na antygen i organizm. Pod tym względem Montanidy są obiecujące, a ich stosowanie znacznie zmniejsza lepkość (250 Cf) i poprawia stabilność (ponad rok w 4 ° C i ponad 3 miesiące w 37 ° C). Pomimo pewnych wad, adiuwanty olejowe, ze względu na znacznie wyższe
immunogenność szczepionek wirusowych ma duże znaczenie praktyczne. Ustalono, że są one lepsze niż GOA we właściwościach adiuwantowych. Fakt ten odnotowano podczas badania właściwości immunogennych inaktywowanych zemulgowanych szczepionek przeciwko pryszczycy, chorobie pęcherzykowej, chorobie Teschena i Aujeszky'ego w porównaniu ze szczepionkami zawierającymi GOA. Na przykład, produkcja inaktywowanej szczepionki GOA przeciwko FMD wymagała więcej antygenu wirusowego (cząsteczki 146S + 75S) niż do produkcji zemulgowanej szczepionki: odpowiednio 6,0 i 2,0 µg / ml [123]. Olej mineralny Markol-52 i emulgator Montanid-888 zastosowano jako adiuwant do wytwarzania inaktywowanej szczepionki przeciwko FMD. Po początkowym zastosowaniu odporności u bydła trwało 6 miesięcy, a po ponownym szczepieniu - 12 miesięcy. Emulgowane szczepionki przeciwko pryszczycy bydła i świń miały przewagę nad saponiną (quil-A) i sorbowanymi szczepionkami [300]. Podobne wyniki uzyskano w immunizacji ptaków przeciwko rzekomemu pomorowi drobiu, a także szczepieniom przeciwko chorobie krwotocznej królików.

Efekt adiuwanta to

Nacisk na działanie adiuwantowe był traktowany inaczej. Niektórzy autorzy dawali pierwszeństwo działaniu adiuwantu bezpośrednio na organizm, inni widzieli przyczynę, głównie w zmianie samego antygenu, inni dostrzegali rolę obu czynników, których względne znaczenie zależało od struktury antygenu, natury adiuwanta i immunoreaktywności gatunkowej organizmu. Zrozumienie dwuznaczności działania adiuwantów pojawiło się stosunkowo niedawno dzięki zrozumieniu supramolekularnej organizacji i prezentacji antygenów. Koncepcja użyta do wyjaśnienia różnicy między intensywną i mniej intensywną immunogennością polega na różnym wspomaganiu cząsteczek. Stwierdzono, że immunogen zawiera część antygenową (epitop) i część adiuwantową. Innymi słowy, immunogen jest skuteczny, jeśli jego własna adiuwant zwiększa odpowiedź immunologiczną.

W cząsteczce białka może modyfikować ładunek elektryczny epitopu lub jego konformację, czyniąc go bardziej antygenowym. Istnieje powód, by sądzić, że adiuwant odpowiedniej części antygenu jest proporcjonalny do jego masy cząsteczkowej.

Zgodnie z wcześniej istniejącymi pomysłami, efektem adiuwantów było głównie zatrzymanie antygenu w miejscu podania, przy czym kolejne uwalnianie antygenu prowadziło do wtórnej odpowiedzi immunologicznej po pierwotnej stymulacji spowodowanej wcześniej uwolnioną częścią antygenu. Mechanizm działania uzupełniającego okazał się jednak bardziej skomplikowany i pod wieloma względami nadal pozostaje niejasny. Wcześniejsze pomysły na działanie adiuwantów wyłącznie jako mechaniczne „antygeny depot” w miejscach wstrzyknięcia zostały zastąpione nowymi pomysłami, które uzasadniają próby stymulowania systemu rozpoznawania komórek i odpowiedzi na obce antygeny.

Działanie adiuwantów przeprowadza się na kilka sposobów, w zależności od części układu odpornościowego, do którego jest skierowany. Zatem sorbenty mineralne i emulsje olejowe sprzyjają lepszej absorpcji antygenów przez makrofagi. Inne adiuwanty zwiększają proliferację komórek immunokompetentnych lub wydzielanie czynników aktywujących, a jeszcze inne aktywują różnicowanie komórek immunokompetentnych (promują pojawienie się komórek cytotoksycznych). Główne poglądy na temat mechanizmu działania adiuwantów omówiono szczegółowo w wielu artykułach.

Mechanizm zwiększania odpowiedzi immunologicznej poprzez wprowadzenie sorbowanego lub zemulgowanego antygenu polega głównie na jego korpuskularyzacji. W tej formie jest skutecznie wychwytywany przez makrofagi i stymuluje tworzenie czynnika, który aktywuje limfocyty. Na przykład, każdy z testowanych adiuwantów stosowanych w połączeniu ze składnikiem strukturalnym silnego lub słabego immunogenu powodował bardziej wyraźną i przedłużoną proliferację limfocytów i tkanki limfoidalnej niż immunogen bez adiuwanta. Cząstki emulsji są przenoszone z miejsca wstrzyknięcia do drenujących węzłów chłonnych, a następnie do bardziej odległych części układu limfatycznego. Procesy ziarniniakowe rozwijają się w miejscu wstrzyknięcia i w drenujących węzłach chłonnych.

Wiadomo, że jeśli substancja jest łatwo rozpuszczalna i nie jest fagocytowana, to powoduje tolerancję, a gdy jest podawana z adiuwantem, sprzyja tworzeniu się przeciwciał. Fakt, że wszystkie adiuwanty pokonują tolerancję i zwiększają odporność, świadczy o tym, że efekt ten wynika z optymalizacji kontaktu między antygenem a komórkami immunokompetentnymi.

Należy zauważyć, że im wyższa organizacja strukturalna prezentowanych antygenów, tym wyższy efekt immunologiczny.

Równowaga odpowiedzi komórkowych i humoralnych może również zależeć od rodzaju adiuwanta. Freund odkrył, że zastosowanie antygenów białkowych z niekompletnym adiuwantem powoduje powstawanie przeciwciał, podczas gdy podawanie z pełnym adiuwantem powoduje odporność komórkową. W niektórych infekcjach jest wystarczająca indukcja komórek pamięci i tworzenie się przeciwciał, w innych nie wystarczy. Krążące przeciwciała, głównie IgG, tworzą skuteczną ochronę przed pewnymi grupami wirusów, takimi jak pikorna, arbo i adenowirusy. Podczas gdy przeciw wirusom opryszczki ochrona jest zapewniana przez odporność komórkową. Tak więc, dla każdej szczepionki, konieczne jest wybranie adiuwanta zgodnie z potrzebą zaangażowania pewnych części układu odpornościowego.

Obecnie istnieją typy komórek, które są pierwotne i wtórne zaangażowane w działanie adiuwantowe. Podstawowymi komórkami docelowymi są makrofagi, drugie zaangażowane limfocyty. Dane gromadzą się potwierdzając, że głównym mediatorem indukowanym przez adiuwant i wydzielanym przez makrofagi jest interleukina-1. Opowiadając się za udziałem limfocytów T w działaniu adiuwantowym, istnieją obserwacje, że adiuwanty z reguły wzmacniają odpowiedź immunologiczną na antygeny zależne od grasicy. Uważa się jednak, że adiuwanty mają złożony efekt obejmujący wiele różnych komórek w procesie. Należą do nich najważniejsze komórki prezentujące antygen (makrofagi, komórki Langerhansa, komórki dendrytyczne), liczne warianty regulatorowych komórek T (pomocnicy, supresory), efektor (komórki plazmatyczne, komórki NK), komórki zapalne (bazofile polimorfojądrowe, eozynofile). Pod działaniem różnych adiuwantów, a także różnych metod podawania, każdy typ komórki może zachowywać się inaczej (proliferować, różnicować, zmieniać receptory komórkowe itp.).

Różne adiuwanty mogą wpływać na indukcję i regulację syntezy różnych klas przeciwciał, tworzenie komórek B pamięci i rozwój odporności komórkowej. Ta złożona interakcja komórek immunokompetentnych z adiuwantami podlega częściowej lub pełnej kontroli genetycznej organizmu. Wyjaśnienie mechanizmu odpowiedzi immunologicznej jest utrudnione przez złożoność i niejednorodność struktury antygenów i adiuwantów. Nawet przy zastosowaniu takich prostych adiuwantów jak dipeptyd muramylowy znaleziono wieloskładnikowe warianty odpowiedzi immunologicznej. Wszystko to świadczy o niezwykle trudnej wskazówce tajemnic odpowiedzi immunologicznej, dlatego prawdopodobnie stosowanie adiuwantów przez długi czas będzie w dużej mierze empiryczne.

Najczęściej stosowane adiuwanty to:
- wodorotlenek lub fosforan glinu;
- produkty Mycobacterium, w tym muramyldipeptyd i jego pochodne, saponiny, w tym kompleksy quil-A i immunostymulujące ISCOM;
- skwalen / skwalen ze środkiem emulgującym (arlasel A);
- inne emulsje wodno-olejowe, w tym z olejami mineralnymi;
- wielowarstwowe liposomy;
- kapsułki powoli ulegają biodegradacji;
- polimery blokowe;
- SAF-1: blok polimerowy + skwalen + tween-80 + dipeptyd muramylowy;
- Lipopolisacharydy, Bordetella pertussis, Corynebacterium parvum IMREG-1, limfokiny.

Rodzaje adiuwantów

Adiuwanty są substancjami dodawanymi do szczepionek lub antygenów stosowanych w immunizacji doświadczalnej w celu wzmocnienia odpowiedzi immunologicznej. Są często określane jako immunostymulanty.

podstawowe znaczenie dla zrozumienia ich działania farmakologicznego. Ten rozdział skupia się na stymulacji specyficznej odpowiedzi immunologicznej przez adiuwanty.

Uderzająca jest różnorodność substancji działających jako adiuwanty (od krzemu po melasę). Adiuwanty stosowane w badaniach eksperymentalnych lub przygotowaniu szczepionki można podzielić na cztery kategorie.

W 1926 roku Glenny, podkreślając toksoid błoniczy, zmieszał go z ałunem [KA1 (S04) 2 12H20], w wyniku czego powstały osady, które były bardziej immunogenne niż rozpuszczalny toksoid. Szczepionki wytrącone przez ałun stały się szeroko stosowane do immunizacji ludzi i zwierząt. Aby zastąpić ałun, toksoidy czasami miesza się z wstępnie uformowanym żelem A1 (OH) 3 lub A1Po4, za pomocą którego toksyny są wiązane przez jony, tworząc zaabsorbowane szczepionki. Obecnie sole glinu lub wapnia pozostają jedynymi adiuwantami dopuszczalnymi do wytwarzania ludzkich szczepionek.

Emulsja woda w oleju

Ten rodzaj adiuwantu został opracowany przez dom Frain w latach 40-tych naszego wieku. Wodny roztwór antygenu emulguje się w oczyszczonym oleju mineralnym, stosując emulgator, tworząc emulsję typu woda w oleju. Zatem antygen jest fizycznie zawarty w kropelkach wody w fazie olejowej. Emulsje olejowe są stosowane w szczepionkach weterynaryjnych; ludzie odmówili ich teraz, ponieważ niewielka liczba biorców ma sterylne ropnie w miejscach wstrzyknięcia.

Emulsja oleju adiuwantowego jest czasami nazywana niekompletnym adiuwantem Freunda, w przeciwieństwie do kompletnego adiuwantu Freunda, który zawiera martwe prątki zawieszone

strefa w oleju. Kompletny adiuwant Freunda ma właściwości zapalne, więc nie ma zastosowania nawet do celów weterynaryjnych; jednak, gdy jest stosowany do zwiększenia miana przeciwciał u zwierząt doświadczalnych, jest najbardziej skuteczny.

Szeroka gama związków lipofilowych ma aktywność adiuwantową. Saponina, glikozyd hemolityczny i surfaktantowy, ekstrahowany z kory południowoamerykańskiego drzewa Quillaia saponaria, jest stosowany w szczepionkach na choroby nóg i ust, a także jako środek pieniący w napojach bezalkoholowych. Witamina A i aminy alifatyczne są innymi przedstawicielami tego typu adiuwantów.

Bordetella pertussis-mikroorganizmy, które powodują krztusiec i mają wyraźną aktywność adiuwantową. Jedną z zalet potrójnej szczepionki przeciwko błonicy-krztuścowi-tężcowi jest to, że mikroorganizmy Bordetella stymulują odpowiedź przeciwciał na dwa

toksyny bakteryjne. Aktywność adiuwantowa B. pertussis jest, przynajmniej częściowo, związana z ich endotoksyną, która sama jest adiuwantem.

Dodanie zabitych prątków do niekompletnego adiuwanta Freunda prowadzi do utworzenia wspomnianego już kompletnego adiuwanta Freunda. Ten ostatni, oprócz silnego wzmocnienia odpowiedzi przeciwciał, selektywnie zwiększa nadwrażliwość typu opóźnionego na antygeny białkowe u świnek morskich. Ta reakcja została wykorzystana do oddzielenia składników ściany prątków w celu określenia tych, które pośredniczą w stymulacji nadwrażliwości. Ustalono, że minimalna struktura jest częścią polimerycznej zasady peptydoglikanu ściany komórkowej, która jest reprezentowana przez jednostkę monomeru składającą się z cukru i trzech aminokwasów. Syntetycznym analogiem tego regionu jest K-acetylo-muramyl-b-alanina-B-izoglutamina, lub

Mildipeptyd (MDP, ryc. 120) ma wszystkie właściwości kompletnego adiuwanta Freunda, pod warunkiem, że jest emulgowany w oleju mineralnym. Jednak najważniejsze jest to, że stymuluje odpowiedź przeciwciał w roztworze wodnym bez oleju. TIR jak

rozpuszczalna chemicznie zdefiniowana substancja o niskiej masie cząsteczkowej ma ogromne zalety w porównaniu z innymi środkami w badaniu farmakologicznego działania adiuwantów.

Rys. 120. Struktura dipeptydu muramidowego (MDP).

Czym są adiuwanty?

Słowo „adiuwant” (łac. Adjuvans) tłumaczy się jako pomoc, wkład.

W rzeczywistości w rolnictwie adiuwanty wywołują wszelkie substancje lub związki dodawane do pestycydów lub nawozów w celu dokonania pewnych zmian w charakterystyce ich pracy. Zadaniem jest poprawa „dyspergowalności” i „kleistości” zastosowanego rozwiązania oraz zwiększenie skuteczności działania głównego elementu aktywnego. Zatem adiuwanty mają pozytywny wpływ, poprawiając wchłanianie i przyswajanie składników aktywnych w uprawach.

Adiuwanty można stosować jako samodzielne produkty, które mają określony zestaw właściwości i właściwości, i mogą być włączone bezpośrednio w skład nawozów liściowych lub herbicydów.

Zwykle stosuje się proste adiuwanty:

· Osłabione szczepy mikroorganizmów lub wyekstrahowane z nich substancje

· Substancje organiczne (lecytyna, lipopolisacharydy, polisacharydy, lanolina, pektyny, gliceryna, żelatyna, skrobia, protaminy i inne pierwiastki)

· Substancje nieorganiczne (wodorotlenek glinu, wodorotlenek żelaza, fosforan glinu, fosforan wapnia, chlorek wapnia, amonowo-wapniowy ałun, oleje mineralne)

· Substancje syntetyczne (nukleotydy, polianiony i inne elementy)

Oprócz prostych, istnieją złożone adiuwanty, którymi są mieszaniny lipidów z sorbentami mineralnymi, różne oleje z lipopolisacharydami i emulgatorami, mikroorganizmy i inne substancje.

Stosowanie adiuwantów w rolnictwie

Nawozy arkuszowe składają się z reguły z dwóch głównych składników, które obejmują substancję czynną (główny składnik roślinny) i adiuwant.

Faktem jest, że powierzchnia liści różnych kultur, w zależności od odmiany, wieku i innych czynników, może mieć najbardziej zróżnicowaną konfigurację. Często warstwa wosku naskórka i włosie włoskowate (struktury naskórka) zakłócają normalny proces zwilżania chemikaliami. Dlatego też adiuwanty są zaprojektowane nie tylko do zmiany właściwości stosowanych roztworów, ale także przyczyniają się do lepszej przyczepności substancji czynnych do powierzchni liścia, zwiększając lepkość i elastyczność roztworu.

Było to możliwe dzięki zmniejszeniu napięcia powierzchniowego, tak że pierwiastki aktywne chemicznie łatwo przenikają do wnętrza roślin.

Ponadto działanie adiuwantów zmniejsza ryzyko fitotoksyczności niektórych elementów tworzących roztwory zbiornika.

· Aktywatory. Substancje te zwiększają aktywność głównego składnika, przyczyniają się do jego lepszej penetracji do wnętrza rośliny, przedłużają okres działania substancji.

· Pomocnicze środki pomocnicze. Substancje te są często nazywane „modyfikatorami rozpylania”, ponieważ nie mają bezpośredniego działania chemicznego lub fizycznego na substancję czynną, ale działają jako „zakwaszacz”.

Jednak ta klasyfikacja jest bardzo warunkowa, ponieważ ten sam adiuwant może natychmiast wpływać na kilka właściwości roztworu podstawowego, poprawiając jego właściwości fizyczne i promując lepsze wchłanianie składników chemicznych przez rośliny.

Adiuwanty mogą pełnić kilka funkcji:

· Zwiększenie efektywnego obszaru oddziaływania dzięki lepszemu rozprzestrzenianiu się i absorpcji roztworu roboczego

· Zwiększyć powierzchnię kontaktu leczonej powierzchni (co najmniej dwa razy)

· Rozpuścić lub zniszczyć wosk epicuticular

· Stwórz trwałą powłokę poprzez hermetyzację

· Rozpuścić korzystne substancje

· Zapobiegać krystalizacji chemicznie aktywnych substancji

· Zachowaj wilgoć i zmniejsz parowanie stosowanych leków

· Promuj infiltrację przez szparki

· Zmniejszyć procent przemywania opadów roztworu roboczego

Adiuwanty są najczęściej stosowane jako „kleje”, dlatego są dodawane do roboczego roztworu pestycydów. Ponadto wzmacniają działanie stymulatorów wzrostu i środków ochrony roślin.

Jako „kleje” stosuje się powszechnie żele błonotwórcze, emulgujące kauczuki, oleje mineralne i roślinne oraz rozpuszczalne w wodzie polimery.

Przy stosowaniu zanieczyszczonej wody lub wody o zaburzonym bilansie pH lub nadmiernym nadmiarze soli stosuje się adiuwanty do ich neutralizacji. Kwasy organiczne (na przykład kwas cytrynowy) są często stosowane jako odżywki.

Jeśli woda jest bardzo twarda, stosuje się specjalne związki, na przykład woda taka jest dobrze zmiękczona za pomocą nawozów azotowych amonowych.

Jak wybrać odpowiedni adiuwant

Niestety obecnie nie ma ogólnie przyjętego algorytmu stosowania adiuwantów, ponieważ na rośliny wpływa wiele różnych czynników: są to faza fenologiczna roślin, cechy odmianowe, warunki pogodowe i klimatyczne. Dużą rolę odgrywają metody nawożenia i środki ochrony roślin.

Rolnicy powinni pamiętać, że adiuwanty są chemicznie i biologicznie czynnymi substancjami, a nie obojętnymi związkami, więc mogą wpływać nie tylko na rośliny, ale także na mikroorganizmy i zwierzęta. Dlatego, wybierając nawóz do liści lub środek ochrony roślin, zaleca się, aby najpierw skonsultować się z agrochemikami z doświadczeniem lub skontaktować się z twórcami tego produktu w celu uzyskania pomocy.

W ostatnich latach zainteresowanie rolników stosowaniem adiuwantów stale rośnie, ponieważ ich stosowanie zwiększa skuteczność pestycydów i nawozów.

Terapia adiuwantowa i neoadjuwantowa

W zależności od stadium raka, rozprzestrzeniania się guza, jego rodzaju, leczenie uzupełniające ma na celu doskonałe wyleczenie onkologii, przeniesienie choroby do stabilnego stanu remisji lub działanie jako leczenie paliatywne - chemioterapia paliatywna (PCT).

Co to jest leczenie uzupełniające?

Terapia adiuwantowa jest całkowicie nową, nowoczesną metodą leczenia nowotworów złośliwych z wykorzystaniem zaawansowanych technologii. Podczas stosowania tego gatunku pacjentowi podaje się przepisane leki i substancje - środki przeciwnowotworowe o specyficznym działaniu przeciwnowotworowym. Działanie tych substancji ma szkodliwy wpływ na komórki nowotworowe, podczas gdy na zdrowe komórki ludzkiego ciała substancje te mają znacznie mniejszy efekt destrukcyjny. Ta metoda może jakościowo poprawić objawy raka i zwiększyć wskaźnik przeżycia w przypadku raka.

Jaka jest różnica między terapią adiuwantową a farmakoterapią?

Główna różnica polega na tym, że w leczeniu za pomocą środków terapeutycznych jest dwóch uczestników procesu leczenia - ciało pacjenta i lek. Za pomocą metody adiuwantu zaangażowany jest również trzeci uczestnik - sama komórka nowotworowa, która ma zostać zniszczona. Taki złożony związek trzech składników ma ogromne znaczenie w leczeniu raka.

Wybierając metodę leczenia, lekarz koniecznie bierze pod uwagę rodzaj guza, jego właściwości biologiczne, cytogenetykę i możliwość rozprzestrzeniania się przerzutów. Dopiero po przeanalizowaniu danych z badania onkolog podejmuje decyzję o możliwości przeniesienia procedury medycznej do pacjentów chorych na raka. Terapia ta jest przepisywana tym pacjentom, którzy mogą walczyć z rakiem metodami nieoperacyjnymi, lub ten rodzaj terapii jest stosowany jako dodatkowy pooperacyjny.

Zadania terapii adiuwantowej

Jak każdy inny lek przepisywany pacjentom z rakiem, gatunek ten jest przeznaczony do niszczenia lub przynajmniej spowolnienia rozwoju komórek nowotworowych. Ale jednocześnie terapia adiuwantowa wywiera znacznie mniej destrukcyjny wpływ na zdrowe komórki organizmu. Głównym celem terapii adiuwantowej jest przedłużone tłumienie mikroprzerzutów nowotworowych po operacji lub radioterapii pierwotnego guza. Czasami ten rodzaj leczenia nazywany jest profilaktycznym, ponieważ jest przeprowadzany jako pomocniczy, uzupełniający zabieg chirurgiczny i radiacyjny onkologii.

Kiedy stosować leczenie uzupełniające

Niektóre nowotwory nie wymagają udziału terapii uzupełniającej z powodu różnych okoliczności. Na przykład, raki podstawnokomórkowe nie powodują odległych przerzutów i dlatego nie wymagają stosowania leczenia uzupełniającego. Rak szyjki macicy w pierwszym etapie jest leczony w 90% przypadków, a także nie wymaga stosowania terapii uzupełniającej. Ale w przypadku wielu chorób stosowanie tego rodzaju terapii jest po prostu konieczne. Szereg takich chorób obejmuje: raka piersi, raka jajnika, raka międzykomórkowego płuc, mięsaka osteogennego, guza jąder, raka okrężnicy, mięsaka Ewinga, nerczaka zarodkowego, mięśniakomięsaka prążkowanego, rdzeniaka, nerwiaka niedojrzałego III stopnia u dzieci.

Ponadto, leczenie uzupełniające może być przepisywane przy wysokim ryzyku nawrotu choroby u pacjentów z innymi typami nowotworów (czerniak, rak ciała macicy). W przypadku tego typu terapii możliwe jest zwiększenie wskaźnika przeżycia pacjentów z chorobami onkologicznymi oraz wydłużenie okresu bez nawrotu choroby. W tym miejscu należy wziąć pod uwagę, że w przypadku powrotu choroby po leczeniu uzupełniającym, wrażliwość nowotworu na leki jest utrzymywana.

We współczesnej onkologii uważa się, że leczenie metodą adiuwantową nie powinno być prowadzone przez jeden lub dwa kursy, ale powinno być kontynuowane przez wiele miesięcy. Jest to uzasadnione faktem, że wiele komórek nowotworowych nie proliferuje przez długi czas, a przy krótkich cyklach leczenia po prostu nie odczuwa skutków działania leków, a później może prowadzić do nawrotu choroby.

Cel terapii uzupełniającej powinien być uzasadniony, ponieważ wyznaczony bez wystarczającego powodu w reżimie toksycznym może jedynie przyczynić się do nawrotu i rozwoju immunosupresji.

Leczenie uzupełniające raka piersi

W raku piersi zastosowanie metody adiuwantowej polega na stosowaniu leków przeciwnowotworowych i cytostatyków. W przypadku pacjentów z rakiem przepisuje się je w postaci kroplówek, pigułek lub zastrzyków dożylnych. Ten rodzaj leczenia odnosi się do systemu, więc cytostatyki, dostając się do organizmu, zatrzymują wzrost komórek nowotworowych nie tylko w ciele, w którym guz rośnie, ale w całym ciele. Wskazaniem do takiego leczenia jest rozpoznanie nowotworów złośliwych w klatce piersiowej. Decyzja o wyborze stosowanych leków jest podejmowana z uwzględnieniem etapu rozwoju, wielkości, tempa wzrostu nowotworu, a także wieku pacjenta, lokalizacji guza.

Oczywiście tutaj należy powiedzieć, że ta metoda leczenia ma przeciwwskazania do tego typu nowotworów. Polikhemoterapia adiuwantowa (APHT) jest przeciwwskazana u kobiet po menopauzie, młodych dziewcząt z hormonozależnymi postaciami nowotworów, a także z niskimi poziomami progesteronu i estrogenu.

Po zabiegu chirurgicznym lub radioterapii zaleca się leczenie uzupełniające, które przeprowadza się cyklicznie. Liczba zalecanych cykli jest zalecana w zależności od stanu ciała i innych czynników. Normalny kurs składa się z minimum 4 i maksymalnie 7 cykli.

Jaki jest cel takiej chemioterapii po zabiegu? Ta metoda leczenia polega na zapobieganiu nawrotom w celu zapobiegania jej. W raku piersi takie leki są przepisywane do takiej terapii jak tamoksyfen i Femara.

Terapia adiuwantowa jest stosowana w pierwszym i drugim stadium choroby, a także gdy węzły chłonne biorą udział w procesie chorobowym.

Terapia uzupełniająca raka odbytnicy

Ze względu na dużą liczbę niepowodzeń po operacji raka jelita grubego (nowotwory stopnia II i III), leczenie uzupełniające stało się bardziej powszechne jako metoda leczenia. Jednocześnie połączenie radioterapii z użyciem 5-fluorouracylu wykazuje dużą skuteczność. Częstotliwość nawrotów przy stosowaniu tej metody spadła do 20-50%.

Leczenie uzupełniające mięśniaków macicy

W leczeniu tego łagodnego guza często stosuje się leczenie adiuwantowe. Pierwsza metoda, co do zasady, oznacza zmniejszenie tworzenia hormonów jajnikowych do minimalnego poziomu w celu zmniejszenia poziomu miejscowego hormonu w macicy. Innym sposobem jest utworzenie blokady patologicznych stref wzrostu guza. Aby to zrobić, użyj małych dawek progestyn, które zmniejszają przepływ krwi i zmniejszają wrażliwość tkanki nowotworowej na działanie estrogenu.

W nowoczesnej medycynie stosuje się gestageny, antyprogestogeny, antyestrogeny i antygonadotropiny. Leczenie przeprowadza się różnymi lekami: zarówno hormonalnymi, jak i niehormonalnymi. Zazwyczaj takie leczenie obejmuje leki antystresowe, nootropowe, immunokorektyczne, a także przeciwutleniacze i witaminy.

Zastosowanie terapii adiuwantowej w zapaleniu przyzębia

Zapalenie przyzębia występuje jako proces przejściowy dla zatok, zapalenia ucha, nieżytu nosa i wyraża się w procesie zapalnym w korzeniu zęba i tkankach twardych w jego pobliżu. Czasami choroba ta jest spowodowana urazem dziąseł lub miazgą zęba. Oprócz tradycyjnej metody mechanicznej stosuje się metodę leczenia uzupełniającego. Podstawą tej metody, stosowanej w przypadku periodonitów, jest dokładne leczenie kanałów zęba i celowe przyjmowanie preparatów wapniowych.

Różnica między terapią adiuwantową a neoadjuwantową

Jaka jest główna różnica między tymi dwoma terapiami stosowanymi w onkologii? Różnica polega przede wszystkim na tym, że chemioterapia neoadjuwantowa jest przeprowadzana przed główną metodą leczenia. Ma na celu zmniejszenie wielkości guza, poprawę stanu po głównej terapii. Będąc etapami przygotowawczymi do dalszego leczenia podstawowego, terapia neoadjuwantowa pomaga zmniejszyć rozmiar guza, ułatwić wdrożenie kolejnych interwencji chirurgicznych lub poprawić wyniki stosowania radioterapii.

Skuteczność terapii adiuwantowej

Aby ocenić skuteczność terapii adiuwantowej, konieczne jest przeprowadzenie ogólnego biochemicznego badania krwi co najmniej dwa razy w miesiącu, które powinno zawierać dane dotyczące hemoglobiny, hematokrytu, czynności nerek i wątroby.

Wysoka skuteczność terapii adiuwantowej jest obserwowana w następujących typach nowotworów:

  • rak płuc;
  • ostra białaczka limfoblastyczna;
  • złośliwy proces jelita grubego;
  • rdzeniak.

Istnieją rodzaje chorób, w których stosowanie terapii uzupełniającej nie pomaga. Te typy raka obejmują raka nerkowokomórkowego (etapy I, II, III).

Zalety terapii uzupełniającej

Dzięki rozsądnej aplikacji możesz ocenić skuteczność tej metody. Tak więc adiuwant:

  • zwiększa oczekiwaną długość życia pacjenta;
  • częstotliwość nawrotów choroby maleje, a czas trwania bezprecedensowego przebiegu choroby wzrasta.